干细胞技术产品转化现状与展望

撰文│韩之波

编辑│毕紫娟

审校│汤红明

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干细胞技术可用于组织损伤修复，是再生医学研究的热点，国内外大量机构在这个领域投入巨资，希望能有所突破。干细胞技术衍生的细胞产品是干细胞技术产业转化的关键，这些产品的出现给患者带来了希望，研发机构、医生、患者都想快速推进干细胞技术产品转化，但配套的政策和管理相对滞后，导致在国内、外均存在研究和应用不规范的现象，甚至是乱象。规范的干细胞技术产品转化将有利于行业的发展，并造福患者。本文就国内外干细胞技术产品转化现状做一简介。

一、国外干细胞技术产品转化现状

国外多个国家已有干细胞技术产品上市，美国将人类组织和细胞类产品分为PHS 351和PHS 361两大类管理，干细胞技术产品属于PHS 351产品，由FDA生物制品评估研究中心负责审评。欧盟将干细胞技术产品纳入先进技术治疗医学产品（ATMP） 管理， 由欧盟药品管理局负责审批。韩国干细胞技术产品由韩国FDA（KFDA） 监管， 为促进产业发展，其立法简化了相关审批过程。日本对干细胞技术产品的管理则相对宽松，属于按药品和技术的“双轨”制管理模式，其《再生医学安全法案》（ASRM）规定，只要医院、诊所通过卫生部的认证，就可以进行干细胞技术疗法。
截至2022年3月， 国外已有14款干细胞药物获批上市，主要为骨髓、脐带血及脂肪来源的间充质干细胞（MSC）技术产品。虽然已经有多个产品上市销售，但目前国外已上市产品单价较高、销售额不大，其中在日本和欧盟获批上市的Alofisel用于治疗克罗恩病患者复杂肛周瘘，其售价约7万美元/疗程，在日本批准上市销售的Temcell用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），其售价约12万美元/疗程。在这些上市产品中，Temcell在2020年销售24亿日元（约2100 万美元），2021年预测销售额32亿日元（约2700万美元），这也是目前已知年销售额能超过2,000万美元的通用型干细胞技术产品。除了因GVHD这个适应证患者较少以外，高昂的售价也是影响干细胞技术产品销售额不大的主要原因之一。昂贵的单价与MSC组织来源有关，这类骨髓源MSC体外扩增周期长，导致制备成本高。
国外寄予厚望的胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）产品的转化一直不太乐观，研究者希望在脊髓损伤、帕金森病和视网膜黄斑变性等疾病中实现细胞替代治疗，但这方面进展缓慢。目前，部分企业转而将其诱导分化为MSC样细胞来实现产业转化。2021年10月美国Vertex制药公司宣布VX-880在1/2期临床试验的首例1型糖尿病患者（T1D）中获得积极数据，患者每日胰岛素用量从VX-880治疗前的34U/d，在第90天减少至2.9U/d。VX-880是一种来源于同种异体干细胞的全分化胰岛细胞疗法，如果能证实其实现了细胞替代治疗，这将是干细胞技术产品的一个突破。由于目前案例太少，还需谨慎乐观，毕竟之前也有研究报道MSC在某些糖尿病患者也能减少胰岛素用量，甚至停用胰岛素，但这并不是通过细胞替代途径实现的。

二、国内干细胞技术产品转化现状

由于现有监管部门不同，我国干细胞技术产品大体可以分为两类：非体外培养类干细胞制剂和体外培养类干细胞制剂。非体外培养类干细胞制剂主要为造血干细胞类制剂，这类制剂属于满足体外最小操作的干细胞技术产品，不需要体外扩增，并可在封闭系统中制备。我国造血干细胞主要按技术管理，国家卫生计生委2017年印发造血干细胞移植技术管理规范（2017 年版）和造血干细胞移植技术临床应用质量控制指标（2017 版）供行业遵照执行。按技术管理的造血干细胞移植需要在核发《医疗机构执业许可证》的卫生行政部门办理造血干细胞移植、采集相应专业诊疗科目登记，并要满足《非血缘造血干细胞移植技术管理规范》和《非血缘造血干细胞采集技术管理规范》等文件中的相关要求。
体外培养类干细胞范围就比较广， 包含ESC、iPSC、MSC和神经干细胞等干细胞技术产品，这类产品涉及体外培养、诱导分化、基因修饰等工艺，且属于非最终灭菌生物制品，因此按照药物管理能最大化保证产品和患者的安全。如果造血干细胞在体外进行了培养或基因修饰，也应纳入按药物管理的技术产品。迄今为止， 我国除造血干细胞制剂外尚无其他干细胞技术产品上市销售，在转化方面还有较长的路要走。
关于干细胞制剂的转化有两条路径，一是按药物研发并上市销售，另一个是项目备案进行临床探索研究。第二条路径是临床研究性质，并不能真正实现转化，仅作为第一条途径很好的补充，这属于类双轨制管理，因此，实质的转化还是要走药物研发路径。2015年国家卫生计生委、国家食品药品监管总局以国卫科教发〔2015〕48号印发《干细胞临床研究管理办法（试行）》，通过临床备案研究可提前探索干细胞技术产品针对某个适应证的安全性和有效性，节约药物开发时间。国内已有西比曼、铂生卓越和天津昂赛等多家机构利用备案研究的数据在申请新药临床试验（IND）时减免了部分阶段的临床试验，加快了药物临床试验的进度，有利于新药早日上市。截至2022年3月，我国已经有129个项目完成了干细胞临床研究备案。由于目的和要求不完全相同，按药物申报并已获得IND批件的产品应该可以满足干细胞临床研究项目备案的要求，而通过项目备案的产品并不完全能满足新药IND的要求，还有许多工作需要补充。研发机构充分利用好临床备案研究，可以在新药研发过程中节约研发周期和资金，提高新药上市成功率。
经过多年摸索发展， 从2018年始，国内干细胞技术产品转化逐渐步入正轨。2018年至2022年3月，已有40个干/祖细胞相关产品IND（含3个补充申请）获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，其中27个获得默示许可进入临床试验。CDE 默示许可进入临床试验干细胞产品数量的增加，让国内人员初步见到干细胞技术产业转化的曙光。但同时， 产品和适应证同质化情况也会越加严重，竞争会加剧，同类产品将进入比拼临床试验速度和降低产品生产成本的阶段，早日实现产品NDA 上市，将最大程度保证企业拥有继续发展机会。当然也有可喜的现象，在这些默示许可的干细胞技术产品中除了单纯MSC产品以外，也出现了与材料结合的外用MSC和基因编辑的造血干细胞等新产品，这说明国内科学家也在进行干细胞技术产品的转化创新。

三、展望

干细胞技术产品新产品管线的开发是企业发展的基础。现在已陆续有新型的干细胞技术产品被报道，比如细胞与生物材料结合产品、微囊化的胰腺细胞、与医疗器械组合的治疗产品、基因编辑的干细胞产品和干细胞衍生的外泌体产品等。这些新产品的出现将造福广大患者，并推动干细胞产业的蓬勃发展。现有药物评价体系不能完全适用于评价干细胞技术产品，如何在评价体系和评价方法上有所创新，这需要行业和监管部门共同努力，大家都有共同目标：推进安全、有效的创新型干细胞技术产品上市，并造福患者。
干细胞技术产品的发展需要得到多方面支持。首先需要基础研究的支持，作用机制的研究有助于新产品的开发及实现精准治疗，干细胞与新材料的结合可提高干细胞对某些疾病治疗效果，免疫排斥的解决会真正推进细胞替代治疗。干细胞技术产品的发展也离不开产业链的支持，目前整个干细胞产业化相关产业链发展还不太完善，适合规模化制备的培养容器、培养基、自动化生产设备还有很大发展空间，随着干细胞技术产品产业转化的发展，将带动相关产业链的发展。
干细胞技术产品的研发和转化必须合规。按药物管理的干细胞技术产品最终要发展为满足药物要求的生物制品，即干细胞药品，这些药品能进入医院药房，整个转化流程能遵循GLP、GMP、GCP及GSP等管理要求，生产出质量有保证、产品有疗效、百姓用得起的干细胞药品才能推进再生医学领域真正进入干细胞药物时代。 （ ID：yxckbsc2022030201）

作者简介

韩之波 研究员

实验血液学国家重点实验室研究员，现任天津市细胞药物工程技术重点实验室主任，中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会秘书长。主要从事成体干细胞基础与应用相关研究，主持一类新药“注射用间充质干细胞（脐带）”的研发和申报工作，已有3 个适应证获CDE默示许可进入临床试验。作为主要完成人获得国家科技进步奖2项、省部级奖励8项。主编出版专著perinatal stem cells 、《间充质干细胞基础与临床（第二版）》。作为主要发明人获6项发明专利授权。

《医学参考报》干细胞与再生医学专刊

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